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Novas moléculas podem ser promissoras para tratamento da osteoporose

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Proteínas recombinantes BMP-7 e PDGF-BB foram utilizadas pela primeira vez como terapia contra a osteoporose em modelos animais, que tiveram fortalecimento da estrutura óssea deficiente

Uma equipe de pesquisadores do Instituto de Química (IQ) da USP, da Faculdade de Medicina da USP (FMUSP) e de outras instituições testou, pela primeira vez, a eficácia de um tratamento combinado de duas proteínas recombinantes contra a osteoporose em um modelo animal. O tratamento com as proteínas BMP-7 e PDGF-BB foi feito em ratas que tiveram os ovários retirados e desenvolveram obesidade e osteoporose. Os resultados do estudo demonstraram aumentos significativos no volume e densidade ósseos das ratas, o que indica uma reversão parcial no quadro da osteoporose. A descoberta pode ser a chave para novas opções terapêuticas contra a degeneração óssea – o que ainda precisará ser comprovado em estudos clínicos futuros.

A osteoporose é uma doença que afeta aproximadamente 200 milhões de pessoas no mundo, com maior prevalência em mulheres após a menopausa e idosos. É caracterizada pela perda de massa e degeneração do tecido ósseo, o que pode levar a um maior risco de fraturas e, consequentemente, maior morbidade e mortalidade nesta população. Por conta disso, a exploração de novas opções de tratamento é necessária para garantir maior qualidade de vida e longevidade aos indivíduos acometidos pela condição.

Hoje, as terapias disponíveis no mercado são divididas em duas categorias: medicamentos antirreabsorção óssea e drogas anabólicas, que estimulam a formação de ossos. Em um tecido ósseo saudável, há um equilíbrio entre os processos de destruição e reconstrução óssea, que garantem a absorção de compostos importantes para o organismo, como o cálcio, e também a substituição de estruturas velhas por outras mais novas. Nas pessoas com osteoporose, no entanto, o desequilíbrio entre estas duas atividades faz com que mais tecido seja degradado – ou reabsorvido – e as células não consigam repor esta massa óssea na mesma proporção.

Neste contexto, as drogas antirreabsorção agem no sentido de evitar que o tecido seja naturalmente destruído – o que não resolve o problema da reposição, no entanto. Já as terapias que estimulam a formação dos ossos, por sua vez, são efetivamente capazes de reverter o quadro de osteoporose. Os medicamentos já comercializados deste tipo, porém, costumam provocar muitos efeitos adversos nos pacientes – sendo os mais importantes o aumento do risco de doenças cardiovasculares, problemas gastrointestinais e reduções do volume ósseo após a descontinuação do seu uso.

O tratamento com BMP-7 e PDGF-BB, que também atuam na formação de massa óssea, mostrou-se uma potencial alternativa às drogas comerciais atuais.

Proteínas combinadas

A BMP-7 e o PDGF-BB pertencem a uma classe de moléculas chamada de Peptide Growth Factors (do inglês Fatores Peptídicos de Crescimento), que desempenham papéis importantes no desenvolvimento de embriões e na regeneração e formação dos ossos. A família das BMPs (Bone Morphogenetic Proteins) é responsável pela regulação e equilíbrio no tecido ósseo, além do reparo de cartilagens, desenvolvimento embrionário, proliferação e diferenciação celular, entre outras funções conhecidas. No caso específico da BMP-7, sabe-se que ela induz a diferenciação de células-tronco em linhagens celulares que dão origem aos ossos (osteócitos). Já a família de PDGFs (Platelet-Derived Growth Factors) exerce uma função de sinalização química nos tecidos, com importante papel na sua cicatrização. O PDGF-BB, em particular, desempenha um papel crucial no reparo da pele e de outros tecidos moles, além de fraturas ósseas, pois regula quais células e moléculas devem ser recrutadas para restaurar o tecido danificado.

Devido a essas propriedades conhecidas e bem-descritas na literatura, as duas proteínas foram escolhidas para o estudo publicado na revista científica Biomolecules. Segundo Mari Cleide Sogayar, professora sênior do IQ e autora correspondente do artigo, “essas proteínas atuam ao nível de seus receptores, que ficam na  membrana das células. Assim, quando elas se ligam ao seu receptor, isso desencadeia uma cascata de sinalização até o núcleo, onde irá ocorrer a transcrição gênica”. Em outras palavras, essa cascata representa uma sequência de reações bioquímicas que indicam para a célula o que ela deve fazer; neste caso, produzir novos ossos.

Após a escolha e síntese dessas duas proteínas recombinantes, chamadas genericamente de biofármacos, os pesquisadores induziram artificialmente a osteoporose em ratas, através da remoção de seus ovários. Em seguida, foram desenhados diferentes protocolos de administração das proteínas. O ensaio contou com a aplicação conjunta e individual das duas moléculas em diferentes doses e intervalos de tempo. Ao final, descobriu-se que o tratamento conjunto de BMP-7 e PDGF-BB aumentou efetivamente o volume e a densidade óssea neste modelo animal.

Pesquisa em biofármacos

O laboratório da professora Mari Cleide Sogayar, sediado atualmente na FMUSP, é um dos poucos no Brasil que se dedica à produção e pesquisa em biofármacos – isto é, proteínas recombinantes sintetizadas artificialmente em culturas de células, com propriedades biológicas e aplicações terapêuticas. Segundo ela, essa área ainda é pouco explorada no País, mas também muito importante no contexto nacional. “Aqui, nós produzimos moléculas para tratamento da hemofilia, hormônios utilizados em reprodução assistida e até biofármacos para controle da diabetes”, diz.

O grupo faz pesquisa com eles, mas também parcerias com empresas para o desenvolvimento de produtos comerciais e obtenção de patentes, visando à medicina regenerativa. Para os pesquisadores, os biofármacos representam uma revolução em termos de ciência e saúde, e merecem maior atenção por parte da população e também das autoridades nacionais.

O artigo Recombinant Human Peptide Growth Factors, Bone Morphogenetic Protein-7 (rhBMP7), and Platelet-Derived Growth Factor-BB (rhPDGF-BB) for Osteoporosis Treatment in an Oophorectomized Rat Model está disponível neste link.

Mais informações: mcsogayar@gmail.com; mcsoga@iq.usp.br, com Mari Cleide Sogayar.

 

*Por Bruna Larotonda, da Assessoria de Comunicação do IQ. Adaptado para o Jornal da USP

FONTE: Jornal da USP

Novo tratamento para osteoporose pode aumentar massa óssea em até 20%

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Segundo o Ministério da Saúde, cerca de 10 milhões de pessoas convivem com a osteoporose no Brasil. Dessas, apenas 20% reconhecem a presença da doença em suas vidas. O dado apresentado revela a importância da discussão do tema, uma vez que, apesar de estar presente na vida de mulheres pós-menopausa com maior frequência, a osteoporose pode atingir outros grupos.

Novos tratamentos para combater a doença vêm sido desenvolvidos por grupos científicos, uma injeção que reduz a reabsorção óssea é um dos procedimentos mais recentes para a terapia e prevenção da osteoporose. Segundo Luciana Parente Seguro, reumatologista do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP e do Laboratório de Investigação em Reumatologia, a busca pelo tratamento da osteoporose é uma questão de saúde pública.

Injeção

Os tratamentos para a osteoporose já existem e, na maioria das vezes, atuam nas células de reabsorção óssea, uma vez que esse processo contribui para o avanço da doença. Além disso, é interessante notar que grande parte deles precisam ser feitos com uma temporalidade regulada.

Uma injeção já conhecida, denominada Denosumabe, deve ser tomada a cada seis meses para controlar a reabsorção óssea. A nova injeção, no entanto, tem como objetivo aumentar a formação óssea em até 20% e é indicada para pacientes de alto risco. Os pacientes devem recebê-la mensalmente e, após um ano, o tratamento reabsorsivo deve ser iniciado.

Doença

Em primeiro lugar, é interessante notar que o gênero dos indivíduos apresenta relação com a osteoporose. Assim, ela se apresenta com maior frequência em mulheres, principalmente aquelas que se encontram na fase pós-menopausa, mas os homens também podem desenvolver a doença. Isso acontece, pois a redução da produção de estrogênio colabora com a diminuição da massa óssea.

O objetivo do tratamento da osteoporose é a prevenção de fraturas, que estão associadas com o aumento da mortalidade de alguns indivíduos. A professora comenta também sobre outros fatores de risco para o desenvolvimento da osteoporose, entre eles estão: o etilismo, o tabagismo, o peso abaixo do ideal e a ausência de uma rotina de exercícios físicos.

A fratura associada à osteoporose mais comum é a da coluna vertebral e está diretamente ligada à redução de altura dos indivíduos. “Evitar fraturas é importante, pois elas costumam acontecer mais de uma vez, assim, todo indivíduo que já sofreu uma, corre o risco de apresentá-la novamente”, explica Luciana.

Tratamento

É necessário entender que as medidas não farmacológicas apresentam influência tanto na prevenção quanto no tratamento. A especialista explica que existem alguns fatores de risco que são modificáveis e outros que não podem ser alterados (como a idade, por exemplo). Por esse motivo, a prevenção é baseada na ação em cima dos riscos modificáveis.

Entre os diversos caminhos que podem ser tomados para a prevenção e o tratamento da osteoporose estão: a presença de uma alimentação rica em cálcio, a manutenção da vitamina D com qualidade e a presença regular de atividades físicas. “O nosso osso é metabolicamente ativo e não apenas uma estrutura de sustentação, por isso, cuidar dele é tão importante para a saúde corporal”, completa a professora.

FONTE: Jornal da USP

Ministério da Saúde incorpora ao SUS medicamento para osteoporose

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O Ministério da Saúde (MS) decidiu incorporar na lista de medicamentos oferecidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS) o ácido zoledrônico. Medicamento é usado para o tratamento de pacientes com osteoporose que apresentam intolerância ou dificuldades de deglutição dos bisfosfonatos orais. A portaria foi publicada hoje (21) no Diário Oficial da União (DOU).

A incorporação do medicamento atende a uma recomendação da Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias (Conitec) do MS. Segundo a portaria, o medicamento deverá ser oferecido à população no SUS no prazo máximo de 180 dias.

A osteoporose atinge o metabolismo dos ossos, diminuindo a massa óssea e comprometendo a estrutura dos tecidos responsáveis pela formação dos ossos. A doença é a principal causa de fratura em pessoas acima de 50 anos.

O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) do MS já disponibiliza no âmbito do SUS o uso de Vitamina D e Cálcio, raloxifeno, estrógenos conjugados, calcitonina (spray nasal) e os bisfosfonatos orais (alendronato e risedronato) para o tratamento de pacientes com osteoporose.

De acordo com a Conitec, a incorporação do ácido zoledrônico se deve, entre outras razões, a sua alta capacidade de se ligar ao osso mineralizado. Ao ser administrado, o medicamento age rapidamente no osso, inibindo o desequilíbrio entre a reabsorção de cálcio e a remodelação óssea.

or Luciano Nascimento – Repórter da Agência Brasil – Brasília

FONTE: Agência Brasil

Estrôncio e osteoporose: qual o papel desse elemento químico na mineralização dos ossos?

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Testes em modelos biomiméticos (que imitam o tecido real) mostraram que altas doses de estrôncio, elemento presente em fármaco descontinuado para tratamento da osteoporose, podem resultar em enfraquecimento dos ossos. Estudo foi ganhador do Prêmio Capes de Teses.

Pesquisa do Departamento de Química da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP) da USP analisou a influência do elemento químico estrôncio, em sua forma iônica (Sr2+), na formação óssea utilizando modelos biomiméticos, ou seja, que imitam a estrutura e composição do tecido in vivo. O estudo, realizado pela pesquisadora Camila Tovani, mostrou que altas concentrações de estrôncio podem promover a desestabilização dos principais componentes ligados à formação dos ossos, o que explica o desenvolvimento de patologias associadas ao acúmulo deste elemento no tecido.

Os resultados parciais do estudo podem ser encontrados no texto Formation of stable strontium-rich amorphous calcium phosphate: Possible effects on bone mineral e em sua pesquisa de doutorado, que foi uma das ganhadoras do Prêmio Capes de Teses 2021.

De acordo com a pesquisadora, o ranelato de estrôncio era um fármaco amplamente prescrito para pacientes com osteoporose, doença caracterizada pela perda progressiva da massa óssea, e que inspirou o uso do elemento químico em diversos tratamentos da doença. O fármaco foi descontinuado devido a efeitos colaterais, como doenças cardiovasculares, relacionados à necessidade de administração em alta dosagem. Porém, o efeito dessa prescrição na estrutura da hidroxiapatita, mineral presente nos ossos, não havia sido investigado.

Ensaios in vitro levantavam suspeitas sobre uma possível influência negativa de altas concentrações de Sr2+ sobre a saúde dos ossos, o que levou a cientista a desenvolver um estudo, durante seu doutorado, sob orientação da professora Ana Paula Ramos, do Departamento de Química da FFCLRP, que investigasse qual o impacto real deste íon no tecido ósseo.

Questionada sobre os impactos da descoberta, Tovani espera que novos fármacos contendo estrôncio, que resultem em efeitos positivos sobre o tecido ósseo em baixa dosagem, possam ser desenvolvidos. Este íon pode auxiliar na regulagem de células importantes para manutenção da estrutura óssea e não deve ser descartado como possibilidade de terapia.

“Nosso principal objetivo era investigar os diferentes impactos do estrôncio utilizando modelos sintetizados em laboratório que imitassem a fase orgânica (colágeno) e inorgânica (apatita) do tecido ósseo, em termos de estrutura e composição. A fase orgânica, formada principalmente por fibras de colágeno, e a fase mineral, composta de nanopartículas de fosfato de cálcio, que têm propriedades específicas e difíceis de serem reproduzidas artificialmente”, diz a pesquisadora. O uso desses modelos é útil na previsão de possíveis efeitos in vivo, minimizando o uso de animais nas pesquisas.

“O modelo biomimético desenvolvido por nós, em Ribeirão Preto, e em parceria com a pesquisadora Nadine Nassif, da Universidade Sorbonne, na França, pode ser usado para investigar o efeito de outros elementos químicos, auxiliando no estudo de diversas doenças que atingem o tecido ósseo”, comenta a especialista.

Atualmente, ela realiza pós-doutorado na Universidade Sorbonne, onde desenvolve pesquisas avançadas sobre a mineralização óssea. “A osteoporose é uma das doenças que mais afetam a população idosa, e trazer a discussão sobre a dose dos remédios administrados e as condições de cada paciente é importante para melhorar a qualidade de vida dessas pessoas”, conclui.

Mais informações: e-mail anapr@ffclrp.usp.br, com Ana Paula Ramos, e e-mail bussola.camila@gmail.com, com Camila Tovani

Texto: Gabriel Gama Teixeira
Arte: Rebeca Fonseca

FONTE: Jornal da USP