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Molécula inédita que poderia inibir a progressão de leucemia passa por testes

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Em fase de experimentos no laboratório, novo composto foi capaz de eliminar células cancerosas e impedir sua multiplicação em mais de 20 modelos celulares de cânceres do sangue

Pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas (ICB) da USP testaram uma nova molécula capaz de inibir a progressão do ciclo celular da leucemia — câncer sanguíneo causado pela reprodução descontrolada dos glóbulos brancos na medula óssea. O estudo, publicado na revista Toxicology in Vitro, mostrou que o novo composto foi eficaz em combater as células leucêmicas sem apresentar toxicidade nas saudáveis.

Inédita, a molécula C2E1 foi sintetizada pelo grupo de pesquisa liderado pelo cientista Fernando Coelho, professor do Instituto de Química da Universidade Estadual de Campinas (IQ-Unicamp), e funciona como inibidora da tubulina, uma proteína que constitui os microtúbulos. Componentes do citoesqueleto celular, essas estruturas têm um papel fundamental no processo de mitose — divisão em que são formadas duas células a partir de uma —, pois atuam na distribuição do material genético entre a célula “original” e a que está sendo formada. Dessa forma, ao inibir a tubulina, o composto interrompe a multiplicação das células cancerosas, impedindo o avanço da leucemia.

“O meu trabalho já envolvia o estudo dos esqueletos dos microtúbulos como alvo farmacológico para leucemia. Quando recebemos esse composto do professor Coelho, que sugeriu uma possível interação com a tubulina, resolvemos elucidar esse mecanismo e entender seus efeitos celulares e moleculares”, conta o doutorando Hugo Passos Vicari, primeiro autor do estudo. Os testes, realizados in vitro (em laboratório), com células cultivadas fora de organismos vivos, mostraram que a molécula foi eficaz em eliminar as células cancerosas e impedir sua proliferação em 21 dos 25 modelos celulares testados. Além disso, o estudo confirmou a não-toxicidade em células saudáveis do sangue, o que sugere um potencial para menos efeitos colaterais em um possível fármaco no futuro.

Segundo Vicari, o estudo envolveu diferentes testes, expondo células de leucemia aos compostos. “A princípio, verificamos se o composto apresentava o efeito tóxico capaz de matar as células, chamado de citotoxicidade. Depois, observamos se ocorreu de fato a morte celular. Por último, constatamos se houve interrupção no ciclo de divisão celular, processo que chamamos de catástrofe mitótica”, relata. Foram testados diversos modelos celulares com características distintas. Nesse sentido, pôde-se observar a efetividade do composto em diversas variações da doença, da leucemia linfoblástica aguda, mais comum em crianças e jovens adultos, à leucemia mieloide aguda, mais comum em adultos a partir dos 60 anos. Medicamentos são ainda mais importantes para essa última faixa etária, inelegível para transplante de medula óssea, a única cura para a leucemia.

Teixo-do-pacífico, árvore nativa da costa oeste da América do Norte, matéria-prima de um dos medicamentos usados no tratamento da leucemia -Foto: Reprodução do artigo/ICB-USP

Terapias combinadas

Compostos que têm como alvo a tubulina já são usados no tratamento de diversas formas de câncer desde os anos 1940. Apesar do histórico de sucesso, a busca por alternativas é constante, uma vez que a adequação a cada medicamento pode variar de acordo com o paciente. “Ainda que a tubulina seja um bom alvo, com efetividade comprovada, os fármacos disponíveis nem sempre garantem uma terapia completa: é comum que pacientes desenvolvam resistência aos medicamentos meses ou até anos depois, como em casos em que um tumor retorna”, explica João Agostinho Machado-Neto, professor do Departamento de Farmacologia do ICB e coordenador do estudo. “Por isso, terapias combinando mais de uma opção são interessantes: quando o paciente adquire resistência a um composto, inicia-se o tratamento com outro”, acrescenta.

Nesse contexto, a nova molécula testada se mostrou uma opção eficaz, já que os pesquisadores verificaram sua efetividade em modelos celulares que já eram resistentes aos inibidores conhecidos. “O local de ligação do C2E1 na tubulina é diferente de outros, como o dos medicamentos Vincristina e do Paclitaxel, por exemplo. Por se ligar a um sítio diferente, o novo composto não apresenta a mesma resistência que os anteriores”, explica Vicari.

O Instituto Nacional do Câncer (Inca), responsável pelas estatísticas sobre câncer no Brasil, estima cerca de 11 mil pacientes que poderiam se beneficiar de novos tratamentos, sobretudo em casos de recaída. “Existem muitos tratamentos que são ótimos, mas tratam de tipos específicos de leucemia. Nosso tratamento poderia ser aplicado em contextos em que outros não cabem”, aponta Machado-Neto.

Células leucêmicas

 

Células leucêmicas tratadas com C2E1(primeira imagem) e do grupo controle (segunda imagem); as células tratadas com o novo composto apresentam cromossomos condensados (estruturas que contêm o DNA e são fundamentais para divisão correta do material genético) e mitoses aberrantes nas células de leucemia – Imagens: Reprodução do artigo

 

Outra vantagem do novo inibidor é o fato de ele ser de fácil síntese em laboratório. O mesmo não vale para os já citados componentes da Vincristina, extraídos das vincas, e do Paclitaxel, extraídos do teixo-do-pacífico, árvore conhecida por seu crescimento lento. Quando foram descobertos, esses compostos só podiam ser obtidos por meio de suas plantas de origem, processo lento e trabalhoso. “Para se obter a quantidade necessária de Paclitaxel, como parte do primeiro ensaio clínico com o composto na época, foram derrubadas milhares de árvores centenárias”, conta Machado-Neto. Hoje ambas as substâncias já podem ser semi-sintetizadas por cientistas, processo que, apesar de mais rápido, ainda depende parcialmente das plantas de origem, ao contrário da C2E1, 100% sintetizável em laboratório.

Segundo a dupla, o próximo passo do trabalho seria o teste em modelos animais para verificar se os resultados se mantêm em sistemas mais complexos ou apresentam toxicidade em órgãos não previstos. Essa etapa levará de dois a cinco anos. Só então a molécula será avaliada em ensaios clínicos, que levam em média mais dois ou três anos. “Além da leucemia, temos interesse em investigar outros tipos de câncer tratados com inibidores de microtúbulos, como os cânceres de mama e de cólon. Também estamos otimistas com a possibilidade de modificar o composto, aumentando sua potência e diminuindo as doses necessárias para os efeitos terapêuticos, bem como potenciais efeitos adversos”, diz Machado-Neto.

O trabalho tem apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp) e do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).

Mais informações: e-mail comunicacao@icb.usp.br

FONTE: Jornal da USP

O mundo moderno e a insônia

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A Anvisa aprovou recentemente um aumento do controle para medicamentos com o princípio ativo zolpidem. Com isso, qualquer medicamento contendo a fórmula deverá ser prescrito por meio de Notificação de Receita B (azul), a famosa tarja preta. O remédio é um entre tantos procurados para lidar com a insônia. Clonazepam, diazepam, zopiclone, alprazolam, se você conhece algum desses nomes, provavelmente está tendo ou já teve dificuldades para dormir. Problemas com o sono se tornaram rotineiros para uma grande parcela da população no mundo inteiro. Seja demorando para pegar no sono, acordando diversas vezes durante a noite ou levantando pela manhã com a sensação forte de continuar cansado, as dificuldades têm levado as pessoas a procurar medicamentos que auxiliam na hora de pregar os olhos.

Antigos medicamentos

A insônia é um problema com o qual o ser humano lida desde antes de Cristo. Considerado o pai da medicina, Hipócrates observou a relação entre estados depressivos e dificuldades com o sono desde sua época, cerca de 400 anos a.C. Foi apenas em 1832, no entanto, que foi descoberto o primeiro hipnótico inaugurando a classe dos indutores de sono. O hidrato de cloral era conveniente, pois substituiu a morfina e era de manejo mais simples, podendo ser administrado por via oral. A substância deixava o paciente dependente e gerava insuficiência hepática, cardíaca e renal.

O próximo grande passo foi a descoberta dos barbitúricos, uma classe de compostos derivados do ácido barbitúrico. Um deles, o ácido dietilbarbitúrico, tinha efeito quase instantâneo. Ação rápida, indutor do sono, sedativo, relaxante muscular, anticonvulsivo e ansiolítico, de 1936 até 1952 a produção do remédio cresceu em mais de 400% nos EUA. Menos de dez anos depois, em 1960, Nova York registrava cerca de 200 mortes ao ano por conta dos abusos da substância. Entre os mortos pelo uso abusivo dos barbitúricos estão o músico Jimi Hendrix e Marilyn Monroe. Durante o século 20, ocorreram diversos picos de produção e venda desses comprimidos. Em 1978, por exemplo, foram vendidos mais de 2 bilhões de comprimidos de diazepam, da classe dos benzodiazepínicos.

Evolução dos remédios

Os avanços nos medicamentos para dormir nos trouxe até as chamadas drogas Z, que são a alternativa mais procurada nos dias de hoje. As drogas Z são os chamados hipnóticos e têm uma ação mais refinada no corpo, produzindo menos efeitos colaterais e passando menos tempo no corpo, agindo de forma mais eficiente. No entanto, também apresentam alto risco de gerar dependência.

“Quando o zolpidem e o restante das drogas Z começaram a ser propagandeados, assim como os remédios mais antigos, se dizia que ele não ofereceria o risco da dependência e os colaterais. No entanto, hoje já se sabe que não é o caso. Todas essas drogas de ação rápida levam ao abuso e à dependência em boa parte dos usuários”, explica Cláudia Moreno, professora da Faculdade de Saúde Pública da USP.

Abuso

De 2018 para 2020, o número de caixas de zolpidem vendidas cresceu em 71% no Brasil. Atualmente, se vende mais de 20 milhões de comprimidos ao ano. Também cresceram os relatos sobre o uso abusivo da droga, com relatos de pessoas que chegaram a tomar mais de 60 comprimidos por dia. “Esse aumento tem diversas razões. As indústrias farmacêuticas aperfeiçoaram os medicamentos de forma que começaram a ser produzidos medicamentos com menores efeitos colaterais, com uma ação um pouco mais rápida e a principal diferença que é de interesse do paciente é que ele tem uma ação curta. Então o que acontece: eu passo a dormir rapidamente, em cerca de 15 minutos, e quando eu acordo eu não vou ter aquele efeito, digamos, de uma ressaca. É o sonho de todo mundo hoje em dia. Uma droga como essa gera um aumento da tolerância, demanda doses cada vez mais altas e leva a pessoa ao vício, e seu uso prolongado é extremamente danoso”, explica a professora.

Ela conta que as receitas desse medicamento devem ter a extensão de no máximo um mês. “Na verdade é um medicamento que você deve usar no máximo em até quatro semanas, salvo exceções prescritas pelos médicos. A ideia é não usar mais do que um mês esse medicamento e as pessoas estão usando indiscriminadamente.”

Vida moderna

Entre os motivos para o aumento do uso desses compostos no Brasil nos últimos anos, ela cita o ritmo acelerado da vida cotidiana. “Acho que são vários motivos, mas o principal deles é que a gente vive numa sociedade que força as pessoas a trabalharem cada vez mais. Isso acaba gerando uma falta de tempo. Hoje, as pessoas têm que trabalhar mais do que oito horas por dia, dependendo da profissão chega a 12, 14 horas por dia, as pessoas pegam um trânsito muito congestionado para chegar em casa, levam por vezes uma ou duas horas para ir e para voltar. Chegam em casa e ainda preparam a comida para comer minimamente saudável, ainda tem que cuidar da casa, cuidar dos filhos. Enfim, o dia não tem mais do que 24 horas; então de onde as pessoas roubam o tempo para fazer tudo isso e ainda fazer exercício, correr, ir para a academia? Elas acabam tirando o tempo dos horários de sono, isso acaba acontecendo cada vez mais em sociedades industrializadas. Quanto mais urbanizadas maior se rouba o tempo do sono. As pessoas ainda acham que dormir é perda de tempo, é como se fosse um círculo vicioso”, detalha.

Para Cláudia Moreno, os problemas relacionados ao sono e abuso de medicamentos já são uma questão de saúde pública. “O primeiro ponto é: muitas pessoas têm problemas de sono e não procuram ajuda especializada. E o sono já é uma questão de saúde pública. A outra coisa é a automedicação indiscriminada de drogas do sono, que é outra questão de saúde pública. Existem muitos casos de pessoas que estão dependentes dessas drogas, que precisam de internamento e acompanhamento 24 horas para fazer o desmame do medicamento, pois a interrupção abrupta da medicação pode levar até a convulsões, são pessoas que estão há anos tomando altas doses de algo que deveria ser uma medicação pontual; isso, além de tudo, gera um alto custo para o sistema público de saúde”, alerta.

*Estagiário sob a supervisão de Marcia Avanza e Cinderela Caldeira

FONTE: Jornal da USP

Andar ao menos 7.500 passos por dia ajuda a reduzir sintomas de asma

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Caminhar pelo menos 7.500 passos diários pode contribuir para o controle da asma moderada ou severa em adultos. É o que indica um estudo realizado por pesquisadores da Faculdade de Medicina da USP (FMUSP), publicado recentemente no The Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice.

O trabalho, selecionado pelos editores da revista científica como artigo que modifica a prática clínica, sugere que as recomendações médicas e as políticas públicas concentrem esforços no incentivo ao aumento da prática de atividade física, em vez de focar na redução de períodos de sedentarismo. Apesar de popularmente serem considerados hábitos excludentes, a prática de atividade física e o comportamento sedentário podem ocorrer de forma concomitante. Isso porque a pessoa pode ser sedentária (ficar mais que 8 horas trabalhando sentada) e ser fisicamente ativa (realizar atividades moderadas durante, pelo menos, 150 minutos semanais).

 “Na maioria das vezes, as pessoas mesclam as duas situações: realizam atividade física três vezes por semana, por uma hora, mas trabalham o dia inteiro sentadas em um escritório”, explica Celso Ricardo Fernandes de Carvalho, professor de Fisioterapia Respiratória e Fisiologia do Exercício do curso de Fisioterapia da FMUSP e orientador do estudo. “Isso significa que elas são ativas, mas também sedentárias, ou seja, exibem os dois comportamentos ao mesmo tempo.”

A literatura científica já indicava que tanto a atividade física quanto o sedentarismo podem modular os sintomas da asma – entre eles dificuldade para respirar, respiração rápida e curta e tosse seca – mas ainda faltavam estudos aprofundados sobre seu impacto real, de modo que o tratamento da doença, que afeta cerca de 6,4 milhões de brasileiros, se mantém majoritariamente medicamentoso.

O objetivo deste trabalho, que teve apoio da Fapesp, foi investigar mais a fundo essa relação, considerando a variedade de comportamentos relacionados.

Durante o estudo, os pesquisadores analisaram dados de 426 pessoas das cidades de São Paulo e Londrina com asma moderada a grave. Foram incluídas avaliações de atividade física e tempo de sedentarismo (actigrafia), de controle clínico da asma (Asthma Control Questionnaire – ACQ) e de qualidade de vida (Asthma Quality of Life Questionnaire). Também foram investigados sintomas de ansiedade e depressão (Hospital Anxiety and Depression Scale) e dados antropométricos e de função pulmonar. Os participantes foram divididos em quatro grupos: ativo/sedentário, ativo/não sedentário, inativo/sedentário e inativo/não sedentário.

“Observamos que, quanto mais atividade física a pessoa com asma realiza, melhor é o controle de sua doença”, conta Fabiano Francisco de Lima, pesquisador da FMUSP e primeiro autor do trabalho. Mais especificamente, quem caminhava pelo menos 7.500 passos durante o dia apresentou melhores pontuações na avaliação de controle clínico da doença, independentemente de também apresentar comportamento sedentário – aliás, tempo sedentário e obesidade não apresentaram correlação com a redução de sintomas. Verificou-se também que isso independia de medicação e função pulmonar. A porcentagem de pacientes com asma controlada foi maior nos grupos ativo/sedentário (43,9%) e ativo/não sedentário (43,8%) do que nos grupos inativo/sedentário (25,4%) e inativo/não sedentário (23,9%).

Os resultados sugerem ainda que fatores emocionais, como ansiedade e depressão, também dificultam o controle da doença.

Novas perspectivas

Embora a prática de atividade física por pessoas com asma já seja recomendada por profissionais de saúde, o tema ainda é visto com receio por parte da população. Isso porque as pessoas com asma sofrem a contração dos músculos das vias aéreas durante as crises.

“O costume de evitar que crianças e adultos pratiquem exercícios por conta da doença precisa começar a ser quebrado”, diz Lima. “Esse estudo contribui para isso ao sugerir a caminhada, atividade simples e sem custo agregado, e vai além, ao oferecer uma espécie de ‘nota de corte’, uma indicação da quantidade real de atividade física que o paciente deveria fazer – 7.500 passos por dia.”

De acordo com o pesquisador, outra recomendação importante seria que profissionais de saúde passassem a adotar um olhar mais direcionado para sintomas de ansiedade como estratégia de controlar a asma.

Também participaram do estudo pesquisadores do Laboratório de Pesquisa em Fisioterapia Pulmonar da Universidade Estadual de Londrina (UEL).

O artigo Physical Activity and Sedentary Behavior as Treatable Traits for Clinical Control in Moderate-to-Severe Asthma pode ser lido em: https://www.jaci-inpractice.org/article/S2213-2198(24)00274-5/abstract#%20.

*Da Agência Fapesp

**Estagiária sob supervisão de Moisés Dorado

FONTE: Jornal da USP

Novo remédio para Alzheimer é luz no fim do túnel, mas não é a salvação

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O Donanemab foi aprovado em fases iniciais nos EUA e traz novidades positivas, mas Orestes Forlenza adverte que, embora promissor, é indicado apenas para certos casos

Droga que retarda progressão do Alzheimer é eficaz, de acordo com painel da FDA, órgão federal sanitário dos Estados Unidos. Os consultores da agência norte-americana votaram unanimemente a favor da eficácia do Donanemab, que retarda a progressão da doença em 60% nos estágios iniciais. O comitê considerou que os benefícios superam os riscos, abrindo caminho para a decisão final do órgão dos Estados Unidos. O professor Orestes Forlenza, do Departamento de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da USP, considera o medicamento uma “luz no fim do túnel” para o tratamento de Alzheimer – doença esta que tem sido um grande desafio para os pesquisadores e que ainda não tem cura. Por outro lado, Forlenza faz uma série de ressalvas sobre o medicamento, como custo, efeitos colaterais e benefícios modestos.

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O Donanemab é uma das drogas que integram uma nova classe de medicamentos que têm como objetivo tentar retardar ou até mesmo impedir a progressão do processo patológico da doença de Alzheimer. É uma droga que está em estudo já há alguns anos, tanto que a publicação dos resultados é recente. A proposta dessa nova classe, segundo o médico da USP, “é a formulação de anticorpos monoclonais, que são anticorpos prontos para a remoção do beta amiloide (peptídeo ao qual a origem do Alzheimer é atribuída)”. Ele complementa: “Evidentemente, a administração desses anticorpos é complicada. Tem que ser feita por via infusional e são estudos bastante complexos”. É importante ressaltar que as primeiras drogas testadas dessa classe fracassaram; são várias drogas com uma proposta muito parecida, mas que foram interrompidas.

O Donanemab passa a ser, portanto, a droga mais recente e, por hora, a mais promissora. Como comentado pelo professor, o intuito da droga é retirar o peptídeo amiloide, que “é uma clivagem anormal de uma proteína neuronal, exercendo um efeito tóxico e uma cascata de eventos que levam à neurodegeneração”, explica ele. Retirando a amiloide do cérebro, a consequência seria uma atenuação dos sintomas da doença.

Contrapontos

Ainda que os resultados da pesquisa sejam os mais promissores atualmente, “os resultados não foram tão bons como se esperava. O benefício clínico é pequeno, embora a remoção do amiloide ocorra”, afirma Forlenza. Ele diz que é praticamente consensual na comunidade científica que o peptídeo é a causa do Alzheimer, então a expectativa era de que os efeitos do medicamento fossem melhores.

Ele ressalta também que o Donanemab é indicado apenas em casos bem iniciais da doença. “Essa droga não vai servir para todos os pacientes, porque o benefício clínico está atrelado a um momento muito específico da trajetória da progressão dessa doença e é praticamente certo que não haverá benefício, se o quadro já estiver instaurado, é tarde demais”, diz Forlenza. Os benefícios estariam restritos apenas ao longo do curso da doença.

Por esse motivo, ele diz que é absolutamente vital que o medicamento seja indicado sob critérios rigorosos, pois, caso fuja deles, o efeito positivo não ocorrerá, com o risco ainda de efeitos colaterais negativos. Além disso, o medicamento não pode ser gasto de qualquer maneira: a utilização dele custa US$ 60 mil por ano, aproximadamente R$ 320 mil. Com isso em mente, ele comenta que o Donanemab, se aprovado, será restrito a um grupo pequeno de pessoas.

FONTE: Jornal da USP