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Tratamento contra câncer de cérebro modifica a forma como o DNA tumoral se comporta

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Ao analisar um dos maiores grupos de amostras de pacientes com glioma da literatura científica, pesquisadores da USP observaram alterações em genes relacionados à agressividade do câncer após quimio e radioterapia. Descoberta pode orientar mudanças nas abordagens terapêuticas

Estudo publicado na revista Cancer Research revela que os tratamentos comumente usados no combate ao glioma – um dos tipos mais comuns de câncer no cérebro – podem alterar a forma como o DNA tumoral se comporta e sua agressividade. Segundo os autores, a descoberta pode representar um primeiro passo para modificações na abordagem terapêutica atual.

Os gliomas representam cerca de 42% de todos os tumores cerebrais, incluindo os benignos, e 77% dos malignos, ou seja, aqueles agressivos e incuráveis, de acordo com dados do A. C. Camargo Cancer Center. A incidência da doença, que é rara em crianças, aumenta com a idade, sendo mais comum em pessoas entre 75 e 84 anos.

Uma das características mais relevantes para a classificação da agressividade e gravidade desse tipo de tumor nos pacientes são as chamadas alterações epigenômicas, ou seja, processos bioquímicos que modificam o padrão de expressão dos genes, como a metilação do DNA (adição de um grupo metil à molécula). Tal fato foi constatado anteriormente, em 2016, pelo mesmo grupo de pesquisadores da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP) da USP que assina o novo artigo.

A pesquisa foi conduzida no Laboratório de Epigênomica do Câncer na FCFRP da USP – Foto: Arquivo pessoal dos pesquisadores

“Observamos nos pacientes com tumores de baixo grau que receberam tratamento uma alteração epigenética que deixou esses tumores parecidos com tumores de alto grau, que são muito mais agressivos; parece então haver uma associação entre o tratamento e as alterações no DNA desses pacientes”, explica Tathiane Malta, primeira autora do estudo e coordenadora do Laboratório de Epigenômica do Câncer da FCFRP da USP. “Agora, precisamos confirmar se essas alterações epigenéticas estão envolvidas na progressão para tumores mais agressivos.”

No estudo atual, realizado no âmbito de um Auxílio à Pesquisa Jovem Pesquisador da Fapesp, os cientistas avaliaram a evolução epigenética dos gliomas em resposta à pressão terapêutica, analisando os resultados de amostras de 132 pacientes. Os dados incluíam informações tanto sobre o tumor primário quanto sobre o recorrente após o tratamento, o que permitiu uma melhor comparação. Trata-se do maior grupo de glioma longitudinal já registrado na literatura científica.

Diversos aspectos relacionados a alterações no epigenoma puderam ser observados, como a maior proliferação de células tumorais, o aumento de células vasculares no tumor e mudanças no microambiente tumoral. No entanto, um se destacou: pacientes IDH1 mutantes (com melhor prognóstico inicial) que foram tratados com quimioterapia ou radioterapia apresentaram maior alteração no epigenoma tumoral.

“Vimos que esses gliomas apresentam níveis iniciais elevados de metilação do DNA, que são progressivamente reduzidos quando há recorrência da doença após a quimio ou radioterapia, e se tornam mais agressivos”, conta Malta. “Já o epigenoma dos pacientes IDH selvagem – os inicialmente mais agressivos – são mais estáveis, com níveis relativamente baixos de metilação, ou seja, nesse caso, os tumores primários são bastante parecidos com os recorrentes, inclusive porque já se encontravam em um grau máximo de agressividade.”

“Isso quer dizer que o tratamento, de alguma forma, modifica esse tumor, e essa mudança está associada à agressividade.”

Mudanças na abordagem terapêutica

De acordo com Malta, ao demonstrar que a regulação epigenética está associada com a progressão do câncer, o trabalho contribui para o melhor entendimento da biologia tumoral e, consequentemente, abre espaço para novas abordagens terapêuticas com esse direcionamento.

Os próximos passos para entender a implicação da descoberta e avaliar seu real impacto no tratamento dos gliomas devem incluir, em um primeiro momento, a realização de tratamentos in vitro em linhagens de tumores e, na sequência, em modelos in vivo para confirmar os resultados já obtidos.

“Como nesse estudo nos baseamos em uma coorte retrospectiva, com dados coletados de muitas instituições e manejos clínicos que passaram por alterações ao longo do tempo, é preciso considerar a presença de diversos vieses.”

O artigo The epigenetic evolution of glioma is determined by the IDH1 mutation status and treatment regimen pode ser lido em: https://aacrjournals.org/cancerres/article/84/5/741/734933/The-Epigenetic-Evolution-of-Glioma-Is-Determined.

*Da Agência Fapesp

**Estagiária sob supervisão de Moisés Dorado

FONTE: Jornal da USP

Metabolismo do colesterol apresenta respostas distintas à cirurgia bariátrica

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Pesquisadores do Hospital das Clínicas (HC) da Faculdade de Medicina da USP (FMUSP) demonstraram que o metabolismo do colesterol apresenta respostas diferentes à cirurgia bariátrica e metabólica do tipo derivação gástrica em Y de Roux. E identificaram que um tipo de gordura que compõe as membranas das células, os esfingolipídios, podem ser peças-chave para entender melhor as mudanças que acontecem no organismo após a cirurgia.

No total, 23 mulheres foram submetidas à derivação gástrica em Y de Roux, também conhecida como bypass ou cirurgia de capella. A técnica consiste em, primeiro, dividir o estômago e conectar a uma parte do intestino que também foi separada e, em seguida, conectar a parte do intestino ainda ligada ao segundo segmento do estômago, na outra parte do intestino, gerando um formato semelhante à letra Y.

A cirurgia, além de gerar perda de peso, tem resultados positivos no controle de doenças como a diabete, podendo levar até mesmo à remissão. No entanto, para o metabolismo dos lipídios – como são conhecidos os processos envolvidos na produção e decomposição das gorduras no organismo –, as alterações ainda são heterogêneas e pouco conhecidas.

“O divisor de águas foi justamente a gente ter observado que as pacientes apresentam respostas diferentes ao procedimento”, explica Gabriela Lemos, pesquisadora do Laboratório de Nutrição e Cirurgia Metabólica do Aparelho Digestivo – LIM/35, e autora do estudo. As pacientes foram acompanhadas desde o pré-operatório até três meses depois do procedimento; elas foram divididas em dois grupos com base na melhora do perfil lipídico, através de um modelo não supervisionado de separação de grupos.

Já sobre os esfingolipídios, os pesquisadores observaram que a cirurgia provoca alterações significativas, mas elas não são homogêneas em todas as pacientes. “Observamos também que a melhora no metabolismo do colesterol se correlaciona com alterações específicas em algumas espécies de esfingolipídios”, conta Dan Waitzberg, professor associado do Departamento de Gastroenterologia da FMUSP e orientador do trabalho. A ideia de estudar as alterações que ocorrem nos esfingolipídios com o metabolismo do colesterol após a cirurgia surgiu a partir de evidências na literatura que apontam para uma participação deles na regulação do colesterol e de achados anteriores entre pacientes submetidos à cirurgia bariátrica.

Ilustração do resultado final da cirurgia bariátrica, ou metabólica, em Y de Roux – Imagem: Donato Gerardo Terrone, Luigi Lepanto, Jean-Sébastien Billiard, Damien Olivié, Jessica Murphy-Lavallée, Franck Vandenbroucke & An Tang – Wikimedia Commons

Cirurgia bariátrica e o metabolismo do colesterol

O diferencial do estudo é que, ao observarem as respostas metabólicas, os pesquisadores perceberam que a separação das pacientes com diferentes respostas poderia ser fundamental para entender os mecanismos que envolvem a melhora do quadro. De acordo com Waitzberg, até o momento, as pesquisas mostravam que “os pacientes [submetidos à derivação gástrica de Y de Roux] tendem a apresentar redução do colesterol total, mas observam-se alterações distintas nos subtipos do colesterol [LDL, HDL e VLDL]”.

Com a divisão em agrupamentos, os pesquisadores puderam identificar que, nas pacientes que apresentaram melhora significativa do perfil lipídico, a redução na expressão de alguns esfingolipídios pode fornecer uma base científica para compreender os mecanismos que fazem com que a cirurgia promova uma melhora no perfil do colesterol. E também para o desenvolvimento de novas terapias, mais específicas.

Alterações independentes da perda de peso

A pesquisa demonstrou que a heterogeneidade dos resultados no perfil lipídico das pacientes é independente de fatores como perda de peso, melhoria do metabolismo de glicose e remissão da diabete.

“[O estudo] acende a luz para mecanismos distintos na regulação do colesterol, e que não estão relacionados à perda de peso. Hoje, se o paciente tem dislipidemia [aumento no nível de gordura no sangue], a primeira recomendação é a mudança na alimentação, prática de atividade física, perda de peso. Mas a gente viu que tem pacientes que, mesmo com a mudança na alimentação e perda de peso, não vão melhorar”, afirma Gabriela.

Além de considerar a perda de peso e o metabolismo da glicose, os pesquisadores investigaram se as diferenças seriam afetadas por medicamentos, e também não encontraram associações à melhora no metabolismo do colesterol.

Entretanto, Gabriela Lemos destaca que “o número de pacientes é pequeno” e, por ser um fator limitante do estudo, pode ter gerado a falta de associação; por isso são necessárias mais investigações incluindo outras populações antes de generalizar os resultados. “Além disso, outros fatores não explorados, como a composição da microbiota intestinal e a expressão gênica nos grupos, também podem ter influenciado”, completa Waitzberg.

Nutrients 2024 Travel Award

Gabriela Lemos recebeu o prêmio Nutrients 2024 Travel Award, da revista científica Nutrients, pela pesquisa sobre o metabolismo do colesterol após a cirurgia bariátrica. Como premiação, além do reconhecimento, a pesquisadora recebeu incentivo para apresentar o trabalho no congresso Espen 2024, em Milão, Itália, e a cortesia da publicação na revista.

O Nutrients Travel Award premia, todos os anos, doutorandos e pós-doutorandos com pesquisas na área de nutrição, proporcionando apoio financeiro para que os pesquisadores que venceram a edição possam participar de uma conferência internacional da área. Para a pesquisadora, além do reconhecimento, o prêmio traz motivação e visibilidade para o tema.

Waitzberg, como orientador, declara que a razão da premiação é o fato da pesquisa “contemplar análises e informações inéditas acerca de um tema recorrente e de extremo interesse em saúde pública”, e a autora ressalta a importância da inovação do projeto: “Há muito tempo se estuda o metabolismo do colesterol e, apesar de muitos trabalhos nessa área de metabolismo lipídico, a gente não tem muita inovação nos termos de atividade enzimática, de mecanismos de ação e terapias”.

Mais informações: Gabriela Lemos, e-mail gabrielalemos@usp.br; Dan Waitzberg, e-mail dan.waitzberg@gmail.com

*Estagiária sob orientação de Fabiana Mariz

**Estagiária sob supervisão de Moisés Dorado

FONTE: Jornal da USP

Aterosclerose pode ocorrer antes da menopausa, mas exercícios previnem

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Envelhecimento e estilo de vida tendem a potencializar o desenvolvimento da aterosclerose, mas estudo com camundongos mostrou o papel do sistema nervoso na doença, bem como o efeito protetivo do treinamento físico

Em mulheres, existe um consenso de que o risco maior para doenças do coração começa após a menopausa, quando o corpo para de produzir os hormônios sexuais, que tem função cardioprotetora. Mas, de acordo com pesquisa do Instituto do Coração (Incor) do Hospital das Clínicas (HC) da Faculdade de Medicina da USP (FMUSP), o risco já existe antes desse período.

Os pesquisadores analisaram fêmeas de camundongos com aterosclerose – uma disfunção gerada pelo acúmulo de colesterol nas artérias e veias, formando placas de gordura que atrapalham a passagem do sangue – e descobriram que os efeitos da doença surgem antes da senescência reprodutiva, que compreende o período em que a produção dos hormônios sexuais em mulheres começa a cair.

No entanto, ao exporem um dos grupos com a doença à prática de atividade física, foi observada melhora nos efeitos que o envelhecimento provocava na aterosclerose, com aumento de quantidade de antioxidantes e anti-inflamatórios. “Demonstramos o importante papel do sistema nervoso na aterosclerose, bem como o efeito protetivo do treinamento físico na doença”, descreve Nascimento.

Os animais e o protocolo de atividade física

As fêmeas de camundongo usadas no estudo têm uma alteração genética que inativa a apoliproteína E, que tem grande importância na captação do colesterol na corrente sanguínea. Sem a ação da apoliproteína E, acontece o acúmulo do colesterol na parede das artérias e veias das camundongos fêmeas, mimetizando a aterosclerose nos animais.

Para observar os efeitos da atividade física no envelhecimento e na aterosclerose, os camundongos foram divididos em grupos de meia-idade que praticavam ou não atividade física. Um terceiro grupo, usado para comparar os resultados, era composto por animais jovens.

Os três grupos foram adaptados para um teste de esforço máximo, que consiste em treinamento físico em esteira. Os treinamentos do grupo ativo fisicamente eram de intensidade moderada, uma hora por dia, cinco dias na semana, por seis semanas. Todos os grupos eram submetidos a um teste de esforço, que avalia a capacidade cardíaca.

“O grupo meia-idade que permaneceu sedentário durante todo o protocolo apresentou efeitos negativos decorrentes do envelhecimento na aterosclerose, como piores desfechos cardiovasculares e menor atuação de mecanismos de controle. Em contraponto ao grupo meia-idade treinado”, conta Nascimento, que completa dizendo que os parâmetros vistos nas fêmeas de camundongo que praticavam o treinamento eram mais semelhantes aos dos animais jovens.

Aterosclerose e envelhecimento

Na aterosclerose, “o envelhecimento e o estilo de vida tendem a potencializar o desenvolvimento da disfunção”, diz Nascimento, completando que “é consenso que essa população [fêmeas após a menopausa] tende a apresentar maior adiposidade corporal e disfunções metabólicas”.

Além disso, “no início da senescência reprodutiva há um declínio de proteção de agentes antioxidantes na doença, o que pode ser um dos mecanismos envolvidos com os prejuízos de função cardíaca nessa população”, explica.

O processo de envelhecimento também piora a atuação dos barorreceptores, sensores que regulam a pressão arterial. Localizados na principal artéria do corpo, a aorta, ao identificarem uma alteração, esses receptores geram uma resposta de controle para que a pressão aumente ou diminua. No entanto, “a aterosclerose gera aumento da espessura da aorta, e esta modificação pode estar associada a uma menor capacidade deste receptor se adaptar”, expõe o pesquisador, uma vez que o mecanismo dos barorreceptores se baseia em seu estiramento.

Atividade física como agente atenuante

Diagrama do Protocolo: O protocolo utilizou o kit ELISA para determinar a presença de TNFα, Interleucina-6 e Interleucina-10. O teste tem como base o princípio da ligação antígeno-anticorpo.

 

A pesquisa evidencia que “o treinamento físico conseguiu atenuar as disfunções cardiovasculares e a redução de atuação dos mecanismos de controle”. A prática de atividade física entre as fêmeas de camundongo levou uma proteína antioxidante, a superóxido desmutase, a manter sua atividade, e também à produção da interleucina 10, substância produzida pelo sistema imunológico e que tem ação anti-inflamatória.

Com a produção e a liberação desses componentes, a ação dos barorreceptores e a ação de outros componentes do sistema nervoso autônomo – aquele que funciona de forma independente à nossa vontade – que respondem à atividade física gerando respostas anti-inflamatórias, a resposta do organismo à aterosclerose pode melhorar. “O treinamento físico melhora a atuação de mecanismos de controle. Desta forma, acreditamos que as melhorias podem ter sido geradas por um aumento na capacidade de atuação destes sistemas em conjunto”, descreve.

Mais informações: Bruno Nascimento, e-mail brunonascimentoc@gmail.com

FONTE: Jornal da USP

Musculação e consumo de proteínas são fundamentais para evitar perda de massa muscular

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Especialistas comentam a importância de manter hábitos saudáveis durante a vida para evitar grandes transtornos ao corpo em situações adversas de saúde

A reserva muscular adquirida por um indivíduo ao longo da vida é essencial para a superação de traumas, cirurgias e recuperação de doenças, como no caso do ator Kayky Brito, vítima de atropelamento em setembro de 2023, em que os médicos afirmaram que sua rotina de atividade física e musculação foi fundamental no processo de recuperação. Guilherme Peixoto da Fonseca, professor da Escola de Educação Física e Esporte (EEFE) da Universidade de São Paulo, discorre sobre a importância da musculação para a construção de reserva muscular e para a prevenção da perda de músculos.

Segundo o especialista, a condição que causa perda progressiva e generalizada de massa muscular recebe o nome de sarcopenia. Ele conta que a sarcopenia pode ser dividida em primária, a qual costuma ser mais natural e atinge geralmente os idosos, e a secundária, que acontece como resultado de condições inadequadas, como sedentarismo, doenças ou acidentes. Além da quantidade de músculos perdida com a sarcopenia, Fonseca reforça que esse transtorno afeta a força e a função dessas estruturas.

Conforme o professor, o corpo humano está em um constante processo de perda e ganho de massa muscular, em que a construção é obtida a partir de processos anabólicos de síntese, que aumentam a massa muscular, e a degradação é resultado dos processos catabólicos, ou seja, de redução dessas estruturas. “Durante a manutenção da massa muscular, estamos nesse equilíbrio constante entre o que está sendo sintetizado e o que está sendo degradado. Ao longo da vida, pode ocorrer um desequilíbrio, que reduz a síntese e, por consequência, aumenta a degradação, resultando numa redução da massa muscular, ou seja, a sarcopenia”, conta.

Construção de músculos

Fonseca explica que cada indivíduo gradualmente aumenta sua massa muscular e atinge o pico por volta dos 40 anos, momento em que começa uma pequena redução dessa massa. A partir dos 60 anos, segundo ele, a diminuição torna-se mais acentuada e, por isso, é necessário o acúmulo dessa massa magra durante toda a vida, pois o tecido muscular é muito plástico e se altera rapidamente.

De acordo com o docente, se uma pessoa consegue atingir o máximo de reserva muscular de acordo com seu ambiente fisiológico, seu corpo responderá melhor a situações de estresse físico. Ele explica que, do ponto de vista energético, os músculos consomem muita energia, portanto são utilizados como fontes de nutrientes para a recuperação de pacientes em situações adversas.

“Essa reserva muscular vai ser muito importante em algum momento da vida em que uma pessoa tem uma condição clínica desfavorável, como uma imobilização, hospitalização, um quadro agudo ou um procedimento cirúrgico. Esse acúmulo vai fazer com que o paciente se recupere melhor, porque os nutrientes necessários para sua reabilitação, em boa parte, vêm da parte muscular”, diz.

Doenças e diagnóstico

Conforme Tiago Fernandes, também professor da EEFE, a ferramenta mais recomendada atualmente para o diagnóstico da sarcopenia é a sugerida pelo consenso europeu, European Working Group on Sarcopenia in Older People (EWGSOP), publicado em 2019, no qual se enfatiza o comprometimento da força muscular como componente principal do quadro. Ele enfatiza que não existem, até o momento, marcadores ou exames laboratoriais para diagnosticar a doença.

De acordo com o docente, a perda da massa muscular pode ser encontrada em diversas doenças, sendo elas tanto crônico-degenerativas, tais como obesidade, diabete e a insuficiência cardíaca, quanto a oncológica, a aids e as distrofias musculares de origem neurogênica. Ele afirma que essa perda é considerada um preditor independentemente de mortalidade. “Portanto, o estado geral de doença que envolve perda de peso marcante e perda de massa muscular leva ao quadro que chamamos de caquexia. A caquexia costuma ser sinal de alguma doença, como câncer, aids ou insuficiência cardíaca; e os sintomas incluem perda de peso, perda de massa muscular, falta de apetite, fadiga e diminuição de força”, afirma Fernandes.

Assim como complementa Guilherme Fonseca, além de ser resultado de algumas enfermidades, a própria sarcopenia pode provocar doenças, como a diabete tipo 2. Segundo ele, o tecido muscular é responsável por consumir grande parte da glicose circulante, então, conforme um paciente tem reduzida a sua massa muscular, tem menos tecido para consumir a glicose presente.

“Portanto, a glicose começa a se acumular na corrente sanguínea, que vai elevar a glicemia e pode desenvolver um quadro de pré-diabete e, futuramente, pode evoluir para o diagnóstico de fato da doença. Apesar da redução de massa muscular aumentar a incidência de diabete tipo 2, tem-se evidências que o inverso também é verdadeiro, pois o indivíduo que tem diabete pode desenvolver mais facilmente a sarcopenia”, relata Fonseca.

Síntese de tecido muscular

Os especialistas afirmam que a construção de massa muscular para prevenção da sarcopenia e as doenças decorrentes desse quadro clínico pode ser realizada principalmente por duas práticas: a musculação e a alimentação rica em proteínas. Fernandes comenta que a combinação dessas duas práticas contribui para uma reserva de massa muscular e óssea no futuro, garantindo autonomia, mobilidade, melhora da imunidade e redução no risco de diversas doenças. “Além disso, quando os músculos estão fortes e ativos, eles exercem mais tensão nos ossos durante a atividade física, o que estimula a produção de novo tecido ósseo”, informa.

Para Guilherme Fonseca, a atividade física mais recomendada para a construção desse tecido é o treinamento resistido, popularmente conhecido como musculação, no qual é fundamental incluir exercícios com os grandes grupos musculares: peitoral, costas, membros inferiores, quadríceps, parte posterior da coxa, glúteos e tronco.

“Essa resistência pode ser gerada por máquinas, elásticos e o próprio peso corporal, numa frequência de duas a três vezes por semana. Já a parte do consumo de proteínas pode ser feita via alimentação ou suplementação. Se uma pessoa come muito pouco de manhã, tenta aumentar um pouco esse consumo no almoço e na janta. Então, a associação treinamento de força e consumo de proteína é essencial”, finaliza.

*Sob supervisão de Paulo Capuzzo e Cinderela Caldeira

FONTE: Jornal da USP