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Enzimas antioxidantes combatem envelhecimento da pele

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Envelhecer constitui uma etapa inevitável na jornada de cada indivíduo e, para muitos, as marcas que o tempo imprime na pele assumem um papel proeminente como indicadores desse processo. Hábitos alimentares inadequados, um estilo de vida frenético e o consumo de tabaco e bebidas alcoólicas podem acelerar essa evolução. Originado por tais comportamentos, o estresse oxidativo, designado cientificamente, caracteriza-se pelo desequilíbrio entre a geração de compostos oxidantes e a operação dos sistemas antioxidantes de defesa do organismo. Esse fenômeno, além de contribuir para o envelhecimento prematuro, também se relaciona a processos inflamatórios e tumorais.

Considerando essa realidade, pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) desenvolveram uma patente intitulada Sistema de entrega de enzimas recombinantes com ação antioxidante na pele e em outros tecidos. Segundo Viviane Abreu Nunes Cerqueira Dantas, da Escola de Artes, Ciências e Humanidades da USP, uma das mentes por trás dessa inovação, trata-se de um sistema antioxidante composto pelas enzimas glutationa peroxidase, superóxido dismutase e catalase, as quais combatem os radicais livres gerados na pele, mitigando, assim, o envelhecimento celular. Esse sistema exerce a capacidade de neutralizar uma expressiva quantidade de radicais livres e incorpora tecnologia de drug delivery, que assegura a absorção do composto pelas células da pele.

As enzimas antioxidantes contidas na patente foram inspiradas nas enzimas presentes no fungo filamentoso Trichoderma reseei. A pesquisadora explica: “As enzimas fúngicas foram escolhidas devido às suas propriedades bioquímicas mais atrativas em comparação com as enzimas humanas, incluindo estabilidade térmica e maior atividade catalítica. Para empregar essas enzimas, os pesquisadores clonaram-nas e as fusionaram com peptídeos de penetração celular, ampliando, assim, sua habilidade de ingressar nas células da pele”.

Indústria da beleza 

Outro impulso para o desenvolvimento dessa patente decorre do crescimento global do mercado de cosméticos. Em 2019, o segmento global de cosméticos totalizava aproximadamente USD 402 bilhões, com projeções apontando para um potencial de mercado global de USD 88 bilhões em soluções antienvelhecimento até 2026. Ademais, estima-se que até 2027 o mercado de ativos cosméticos biotecnológicos atinja cerca de USD 1,6 bilhões, acelerando, assim, oportunidades para inovações nesse setor. De acordo com Viviane Dantas, as enzimas antioxidantes estão destinadas a fomentar o desenvolvimento de produtos eficazes nessa indústria.

A pesquisadora relata que o trabalho de pesquisa teve início em 2020 e que as enzimas produzidas já demonstraram resultados promissores in vitro, tendo sido também avaliadas em termos de eficácia, segurança, irritação e corrosão. Uma vez concluídos os testes complementares, como o teste de permeação cutânea, o objetivo é transferir essa tecnologia para a indústria de skin care, permitindo a produção em larga escala deste ativo.

FONTE: Jornal da USP

Estudo aponta sistema de enzimas antioxidantes como alvo para o desenvolvimento de antibióticos

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Pesquisadores do Instituto de Biociências indicam o sistema formado pelas proteínas Ohr (uma enzima antioxidante) e OhrR (seu fator de transcrição) como um potencial alvo a ser explorado na busca por novos antibióticos

Em artigo de revisão publicado na revista Free Radical Biology and Medicine, pesquisadores brasileiros apontam o sistema formado pelas proteínas Ohr (uma enzima antioxidante) e OhrR (seu fator de transcrição) como um potencial alvo a ser explorado na busca por novos antibióticos.

O trabalho foi coordenado por Luis Netto, professor do Instituto de Biociências (IB) da USP e integrante do Centro de Pesquisa em Processos Redox em Biomedicina (Redoxoma) – um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (Cepid) da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp).

Há mais de 20 anos o grupo de Netto tem estudado esse sistema proteico, que desempenha papel central na defesa de patógenos contra danos oxidativos. No trabalho recentemente publicado, os pesquisadores descrevem aspectos da estrutura, catálise, filogenia, regulação e papéis fisiológicos das proteínas. O objetivo foi sistematizar informações que estavam dispersas na literatura.

Segundo os autores, o sistema Ohr-OhrR desempenha importantes funções na interface entre patógenos como Xylella fastidiosa, Pseudomonas aeruginosa, Chromobacterium violaceum e Bacillus cereus e seus hospedeiros – entre eles mamíferos e plantas vasculares. No entanto, os mecanismos envolvidos nessas interações são complexos e os papéis desempenhados por Ohr e OhrR nesses processos variam muito entre as diversas bactérias.

Como não são encontradas em animais vertebrados nem em plantas vasculares e têm características estruturais únicas, dizem os pesquisadores, as proteínas Ohr e OhrR podem ser alvos para o desenvolvimento de novos antibióticos – algo muito relevante, considerando o alarmante fenômeno das bactérias multirresistentes. Além disso, essas proteínas desempenham outras funções fisiológicas, como proteger bactérias simbióticas fixadoras de nitrogênio do estresse oxidativo associado a esse processo.

Para Netto, a pouca atenção dada ao sistema Ohr-OhrR é de certa forma surpreendente e poderia ser explicada por razões históricas. Enquanto as enzimas antioxidantes mais conhecidas foram descobertas a partir de 1937, a primeira Ohr só foi descrita em 1998, como uma proteína envolvida na resposta de bactérias ao estresse induzido por hidroperóxidos orgânicos, sendo que, em 2000, cientistas brasileiros identificaram o gene que codifica essa proteína no genoma da Xylella fastidiosa, bactéria que causa uma doença chamada clorose variegada dos citros (CVC), provocando grandes prejuízos à agricultura no Estado de São Paulo.

“Quando apareceu a Ohr no genoma da Xylella, não se sabia a atividade bioquímica dessa proteína. Como eu já tinha trabalhado com peroxirredoxinas, vi que a Ohr tinha duas cisteínas que eram muito conservadas. Aí surgiu a ideia: talvez seja uma peroxidase”, conta Netto, que fez parte do grupo responsável pelo sequenciamento do genoma da bactéria. O primeiro trabalho do grupo sobre a Ohr foi publicado em 2003, no Journal of Biological Chemistry, e demonstrou que, de fato, Ohr é um tipo de peroxidase.

Resumo gráfico – Foto: Reprodução

O pesquisador enfatiza, no entanto, que a Ohr não é uma peroxirredoxina como descrito em alguns artigos. “A Ohr tem propriedades muito diferentes, como a sequência primária, a estrutura, a especificidade para redutor e oxidante e a dinâmica ao longo do ciclo catalítico.” As peroxirredoxinas (Prx), que também são foco de estudo do grupo de Netto, são proteínas antioxidantes consideradas sensores celulares de peróxido de hidrogênio.

Em 2020, o grupo elucidou seis estruturas cristalográficas da proteína Ohr do patógeno oportunista Chromobacterium violaceum, incluindo a estrutura do complexo entre a Ohr e seu substrato biológico, a di-hidrolipoamida (DHL). Os pesquisadores identificaram intermediários do ciclo catalítico da enzima e reforçaram as evidências de que Ohr e Prx pertencem a classes diferentes de proteínas. Além disso, mostraram que a Ohr tem um colar hidrofóbico ao redor de seu sítio ativo, uma característica estrutural única que explica a especificidade dessa enzima para peróxidos orgânicos.

Inflamação

A resposta inflamatória é uma estratégia dos hospedeiros para combater microrganismos patogênicos e envolve a produção de várias moléculas oxidantes. Portanto, se uma inflamação demora para terminar, pode causar danos ao próprio hospedeiro. Hidroperóxidos orgânicos de ácidos graxos são oxidantes que também podem atuar como sinalizadores de processos tanto inflamatórios quanto anti-inflamatórios.

“A sinalização envolvida nesses processos de inflamação e de resolução da inflamação é bastante complexa, envolvendo diferentes hidroperóxidos de ácidos graxos, como dos derivados de ácido araquidônico”, conta Netto.

A hipótese levantada pelos pesquisadores é de que a Ohr poderia estar envolvida de alguma forma na virulência de patógenos via controle dos níveis desses hidroperóxidos lipídicos. “Acredito que o envolvimento biológico da Ohr poderia estar relacionado com o processo de resolução [finalização] da inflamação. Contraintuitivamente, se a bactéria tem muito antioxidante [no caso, a enzima Ohr], acaba sendo ruim para ela e bom para o hospedeiro por, entre outros motivos, facilitar o recrutamento de células fagocitárias. Mas essa é uma hipótese ainda especulativa, que requer evidência experimental”, afirma o pesquisador.

A OhrR é a proteína que controla a transcrição do gene da Ohr. Para que a enzima antioxidante (Ohr) seja produzida, o gene que a codifica precisa ser transcrito para o RNA mensageiro correspondente. A OhrR quando está reduzida se liga ao DNA e impede a transcrição. Quando a célula está sob estresse oxidativo e é exposta ao peróxido orgânico, a OhrR é oxidada e sofre uma mudança estrutural que libera o DNA para ser transcrito e depois traduzido na proteína Ohr.

Como explica Netto, o próprio fator de transcrição é regulado por um processo redox (oxidação ou redução). “E ele vai induzir ou reprimir a expressão de uma proteína que tem propriedades que interferem no metabolismo dos hidroperóxidos orgânicos.”

Diversos grupos do Cepid Redoxoma estão envolvidos em estudos com hidroperóxidos orgânicos derivados de ácidos graxos, como os liderados pelos pesquisadores Sayuri Miyamoto e Paolo Di Mascio, bem como em estudos de cinética envolvendo a Ohr e a OhrR, como os grupos dos pesquisadores Ohara Augusto e Daniela Truzzi, ou ainda em estudos estruturais, como o grupo do pesquisador Marcos Antonio de Oliveira.

Em 2021, um grupo de pesquisadores chineses identificou o primeiro inibidor contra Ohr da bactéria Acinetobacter baumannii ATCC19606. O tratamento desse microrganismo com o inibidor de Ohr potencializou a atividade antibacteriana de antibióticos como canamicina e gentamicina. O grupo chinês entrou em contato com Netto, para colaboração no sentido de identificar moléculas com atividade microbicida mais potente.

O artigo Ohr – OhrR, a neglected and highly efficient antioxidant system: Structure, catalysis, phylogeny, regulation, and physiological roles pode ser acessado no link.

* Com informações da Assessoria de Imprensa do Redoxoma.

Este texto foi originalmente publicado por Agência Fapesp de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.

Texto: Agência Fapesp
Arte: Adrielly Kilryann

FONTE: Jornal da USP