Estudo desvenda mecanismo de câncer pediátrico cerebral raro

Um estudo conduzido por pesquisadores de Brasil, Austrália, Áustria e Estados Unidos avançou no entendimento de um tipo de câncer pediátrico sem opções de tratamento farmacológico e com baixa taxa de sobrevivência. Os resultados, publicados na revista Neuro-Oncology, abrem caminho para a busca de terapias mais específicas.

“Os chamados ependimomas são tumores do sistema nervoso central bastante heterogêneos e sem muitas opções de tratamento além de cirurgia e radioterapia. Nosso estudo teve como foco o chamado ependimoma supratentorial com fusão entre os genes C11orf95 e RELA [ST-RELA, na sigla em inglês], um subgrupo frequente na população pediátrica, agressivo, de prognóstico ruim e sem tratamento específico”, esclarece Taciani de Almeida Magalhães, primeira autora do estudo, realizado durante seu doutorado na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) da USP com apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp).

O trabalho integra um Projeto Temático coordenado por Luiz Gonzaga Tone, professor da FMRP, que orientou a pesquisa de doutorado e é um dos coautores do artigo.

Esse tipo de ependimoma afeta sobretudo crianças com idade em torno de 8 anos (no momento do diagnóstico). A taxa de sobrevivência de cinco anos após o tratamento é de aproximadamente 30%, particularmente nos pacientes em que a retirada total do tumor por meio de cirurgia não é possível.

Não há medicamentos específicos e, portanto, a única opção terapêutica disponível, além da cirurgia, é a radioterapia, que pode causar sérias sequelas cognitivas e motoras nas crianças.

Os pesquisadores descobriram, com o auxílio de diferentes técnicas, que nesse tumor a chamada via de sinalização celular Hedgehog (Hh) está bastante ativada. Por isso, em laboratório, trataram tumores com o Sonidegib – medicamento que inibe a via Hh e, atualmente, está em testes clínicos para outros tipos de câncer que afetam o sistema nervoso central.

Ao avaliar os tumores tratados, porém, os pesquisadores observaram que eles perderam determinadas estruturas conhecidas como cílios primários e, em decorrência disso, se tornaram resistentes à droga. Era preciso trazer os cílios de volta.

De volta à bancada, o grupo constatou que a formação dos cílios era regulada por uma proteína específica, a AURKA. Não por acaso presente em outros tumores, a proteína tinha também um inibidor específico em testes clínicos, o Alisertib.

Além do Sonidegib, os pesquisadores passaram então a tratar os tumores com o Alisertib. Os cílios primários não se perderam e o Sonidegib pôde atuar, promovendo a morte das células tumorais com sucesso, sem afetar as saudáveis.

Com a combinação de drogas funcionando no modelo in vitro, coube aos pesquisadores fazer os testes em animais, por meio de uma colaboração com cientistas da Austrália. Camundongos que desenvolveram o tumor no cérebro foram tratados com a combinação. Para a surpresa dos pesquisadores, porém, os animais não tiveram nenhum aumento de sobrevida em comparação aos camundongos-controle, que não receberam tratamento.

O grupo acredita que a camada que recobre os vasos sanguíneos do cérebro para protegê-los do meio externo, a chamada barreira hematoencefálica, esteja impedindo o medicamento de chegar até o local a ser tratado.

“Outros estudos mostram que inibidores da proteína AURKA, aquela que promove a perda dos cílios primários, não chegam até o cérebro. É uma possível explicação para o fato de nosso tratamento não ter funcionado em animais”, explica Magalhães, que atualmente realiza estágio de pós-doutorado na Harvard Medical School, nos Estados Unidos. Antes, a pesquisadora havia realizado parte do doutorado na mesma instituição.

Alternativas

Agora, os pesquisadores buscam outros medicamentos com a mesma ação que consigam ultrapassar a barreira hematoencefálica e, quem sabe, finalmente chegar mais perto de um tratamento inédito para esses tumores.

“Mesmo a combinação não tendo alcançado o sucesso esperado no modelo animal, agora conhecemos os mecanismos moleculares do tumor e, portanto, temos um caminho a seguir que até então não era conhecido”, afirma a pesquisadora.

Para Elvis Terci Valera, professor da pós-graduação do Programa de Saúde da Criança e do Adolescente da FMRP, que também colaborou com o estudo, a descoberta abre perspectiva para estudos clínicos utilizando gerações mais modernas de drogas inibidoras da via Hh e da proteína AURKA, com melhor penetração no sistema nervoso central.

“Outra estratégia seria aplicar essas drogas mais modernas diretamente no liquor cefalorraquidiano, líquido que circula no cérebro e na medula espinhal. Opções como essa poderiam ser avaliadas a fim de reverter a resistência ao tratamento”, conclui Valera.

O estudo Activation of Hedgehog signaling by the oncogenic RELA fusion reveals a primary cilia-dependent vulnerability in supratentorial ependymoma pode ser lido em: https://academic.oup.com/neuro-oncology/advance-article-abstract/doi/10.1093/neuonc/noac147/6596001.

Este texto foi originalmente publicado por Agência Fapesp de acordo com a licença Creative Commons CC-BY-NC-ND. Leia o original aqui.

André Julião/Agência Fapesp

FONTE: Jornal da USP